智者生存：如何利用演化的破綻擊敗超級病菌

不管人類研發出效用多強大的抗生素，病菌就像法力無邊的巫師一樣，總有辦法迎刃而解，發展出抗藥性做為防護罩。這個對我們而言「不幸」的技能，在全球造成數以百萬計難以阻絕的感染，並且令人擔憂有一天，許多疾病將可能再也無法受到控制。不過就在前陣子，科學家在《自然化學生物學》期刊（Nature Chemical Biology）上發表一篇報告，指出這些微生物優異的演化能力，或將引領自身走向末路。

在這項研究中，相關人員利用演化系統的特性，「欺騙」了具有抗藥性的大腸桿菌，扭轉牠們的抵抗能力。接著再投入原本對大腸桿菌已經無效的藥，發現竟然能殺死牠們。雖然這群科學家已經在實驗室的培養皿中成功跨出第一步，但他們希望趁勝追擊，能夠確實逆轉病菌的抗藥性，讓抗生素再度發揮救命作用。

由於抗藥性的型態並非一致，而是病菌等微生物依據不同的抗生素，演化出各種相對應的抵抗能力，因此研究人員發現這種情形，給了人類可乘之機對付牠們。

病菌天生具備見招拆招的求生絕技

有些抗生素，例如環丙沙星（ciprofloxacin）以及其他氟喹諾酮類（fluoroquinolones），是透過干擾反轉錄酶，阻止 DNA 和蛋白質合成，讓病菌的細胞分裂。另外像是盤尼西林（penicillin）之類的抗生素，是透過破壞細胞壁，使病菌膨脹瓦解。而四環黴素類（tetracyclines）與氨基糖苷類（aminoglycosides）等則是靠干擾蛋白質合成，導致微生物的基本生物運作停止。

相較之下，病菌已經幾乎能針對所有類型的藥物，演化出巧妙的防衛機制。有些病菌利用突變掩蓋住藥物的主要目標，像是偽裝細胞壁的組成，使盤尼西林無法針對破壞；其他病菌則帶有將特定抗生素降解的酶，或是擁有排毒泵浦（efflux pumps），能在藥物能對牠們造成任何傷害前便從細胞壁強制排出。

一個病菌群體在承受不足以致命的藥物時，往往便會隨著新突變產生抗藥性，讓牠們更具生存優勢。然而，許多具有抵抗機制的莖都來自高度演化與特定的基因，且病菌之間可以彼此共享，像是那些位於 DNA 的轉換莖環上，稱作質粒（plasmids）或是轉位因子（transposable elements）的「跳躍基因」。

抵禦抗生素的裝甲也有致命縫隙

了解病菌群體的抗藥特徵，是找出其弱點的關鍵。其一，例如有些溶解藥物的酶，需要耗費大量能量製造。因此，如果一個病菌處在不受藥物侵擾的環境，但卻極度缺乏資源，牠便可能迅速捨棄帶有這類酶的藍圖的質粒。其二，有些抗藥基因讓病菌對某一藥物免疫，卻可能導致對另外一種藥物更加脆弱──這個說法最早在1952年被提出，被稱為「附屬敏感性」（collateral sensitivity）。

自此以後，當病菌進行突變時，科學家便隨之找到不少產生附屬敏感性的情況。但是從病菌已經高度演化且具抗藥性的基因中，目前卻還只有寥寥數例而已。

為了深入探究以扭轉病菌的演化情況，在最近這份研究中，科學家致力讓大腸桿菌演化出排毒泵浦，並對四環黴素產生抗藥性，而基因碼就位於轉位因子上。這個抵抗能力藉由人工方式散播出去，在許多時機毫無用武之地，但卻讓嵌入轉位因子的排毒泵浦成為大腸桿菌主要對抗四環黴素的來源。

研究人員接著採用高容量篩選，通過具有 19,769 種化合物的化學資料庫進行排序，找出任何能夠殺死抗四環黴素的大腸桿菌、卻又能讓一般大腸桿菌毫髮無傷的化合物。結果他們發現以下兩種有此功效：二硫龍（Disulfiram），一種經美國食品藥品監督管理局認證的抗酒精藥物；以及 β-檜酚酮（β-thujaplicin），具有抗真菌和抗菌活性。

經測試，β-檜酚酮具有更好的殺菌效果，研究人員於是單獨用它進行下一階段實驗，在一週內複製了 8 組抗四環黴素的大腸桿菌群體，並對每個群體都投放不足以致命的β-檜酚酮。而因為牠們對這個化合物更加敏感脆弱，產生了必須抉擇的環境壓力，迫使牠們放棄基於轉位因子的抗藥性──而大多數的牠們都這樣做了。最後，8 組大腸桿菌群體中有 7 組都完全失去了抵抗四環黴素的能力，並且能用這款抗生素輕易地殺光。

然而，情況也並非完全樂觀。首先，在唯一一組沒有完全失去抗四環黴素能力的群體中，研究人員卻發現有「一個」病菌產生突變，同時對四環黴素及 β-檜酚酮產生抵抗能力，這個雙重抗藥性足以粉碎人類想要消滅牠們的小伎倆，幸好科學家表示，這種突變極其罕見。但還有另一個問題待解決，就是這種二階段抗生素療程將會把時間拖長，無法及時救治遭到嚴重感染的病患。

即便如此，該研究依然試圖改善往後的治療典範，並且利用病菌產生抗藥性的演化模式扭轉困境。隨著人類不斷投入生醫科技，夢想抵禦惡疾與延長壽命，未來超人類與超級病菌的對抗仍將永遠持續下去。