從 ABP215 來看美國 FDA 對生物相似藥的審查思維

作者 | 發布日期 2017 年 07 月 24 日 8:12 | 分類 生物科技 , 醫療科技 follow us in feedly

ABP215是 Amgen 與 Allergan 合作以 Avastin(bevacizumab)為對照藥品所開發的生物相似藥。Amgen 於 2016 年 11 月向美國 FDA 提出藥證申請,美國 FDA 腫瘤藥物諮詢委員會(oncologic drugs advisory committee,ODAC)於 2017 年 7 月 13 日開會,成員一致投票贊成批准 ABP215 藥證申請,ABP215 有望成為美國第一款 Avastin 的生物相似藥。



TrendForce 生技產業研究副理劉適寧指出,觀察美國 FDA 對於生物相似藥的審查,可以看到法規主管機關對生物相似藥審查的邏輯和新藥有很大的差異。生物相似藥著重在比較物理化學性特徵、生物功能性特徵、藥動 / 藥效與對照藥品的相似程度,接續才看臨床前試驗與臨床試驗數據,與創新藥品的審查重點會在臨床二期至臨床三期數據有相當的差異(圖一)。

▲ 圖一:法規審查對創新生物藥與生物相似藥關注層面差異。(Source:US FDA;TrendForce 整理)

為了確認 ABP215 與 Avastin 的相似性,從圖二可以得知兩者比較的項目相當多,而每個項目又涉及超過一種以上的分析細項來評估。舉例而言,一級結構項目,就用了 17 種分析細項來確認胺基酸序列的一致性與醣基化表現的相似性。此外,在二級至四級結構、VEGFA 結合的親和力等多項生物功能特性,也都透過多種分析比較方法表現出兩者的相似性。整體而言,兩者的相似性雖然在一些品質特性存在小部分若干差異,但在後續的臨床試驗數據,並未顯示出這些差異會造成臨床有效性與安全性上的不同。

▲ 圖二:ABP215 與 Avastin 之結構與生物功能相似性比較摘要。(Source:US FDA)

在臨床試驗的部分,Amgen 執行了兩個臨床試驗,Study 20110216(簡稱試驗 216)與 Study20120265(簡稱試驗 265),如表一所示。試驗 216 是以健康受測者為標的,目的觀察 ABP215 與 Avastin 在藥物動力學、安全性、免疫原性(immunogenicity)的表現比較,而試驗 265 則是以非小細胞肺癌患者為標的,增加對療效表現的評估。

▲ 表一:ABP215 臨床試驗。(Source:US FDA;TrendForce 整理)

從試驗 216 的結果顯示 ABP215、美國核准 Avastin、歐盟核准 Avastin 之藥物動力學的表現,如圖三所示,在 90% 信賴區間下,血中濃度對時間之曲線下面積之平均值(AUC0-∞、AUC0-t)、血中最大濃度之平均值(CMax)的差異介於 80%~125% 之間,具備藥物動力學表現的相似性。

▲ 圖三:ABP 與 Avastin 的藥物動力學表現(單一計量、3mg/Kg)。(Source:US FDA)

在試驗 265 中,驗證了免疫原性、安全性、療效的相似性。免疫原性的數據顯示出 ABP215 相較於 Avastin 在抗藥物抗體(anti-drug antibodies,ADA)的表現並不會有顯著增加的風險。在安全性的臨床數據也表現出,ABP215 與 Avastin 不論在不良事件發生的比例、嚴重性與種類皆相似。
療效的部分,以客觀反應率(objective responsive rate,ORR)為主要臨床終點,並會檢驗 ORR 的風險比值(risk ratio,RR)。為了決定具有相似性的 RR 的臨界值範圍,美國 FDA 將來自 Avastin 其他隨機分派的 4 個臨床試驗數據進行統合分析(meta-analysis),獲得了一組信賴區間範圍為 0.73-1.36。

從表二可以看到,在意圖治療群體(intention-to-treat,ITT),ABP215 的 ORR 為 39%,而歐盟核准 Avastin 的 ORR 為 41.7%,兩者 RR 為 0.93(90% CI:0.8-1.09)。事實上,美國 FDA 還比較了依計畫書群體(per-protocol,PR)(n=555)族群的 ORR 差異性,RR 為 0.94(90% CI:0.8-1.1),不論 ITT 或 PR 群體之 RR 之 90% 信賴區間皆在 0.73-1.36 範圍之內。而在無惡化存活期(progression free survival,PFS)的表現(圖四),ABP215 的 PFS 中位數為 6.6 個月,Avastin 的 PFS 中位數為 7.9 個月,危險比(Hazard Ratio,HR)為 1.03(90% CI:0.8-1.34)。美國 FDA 綜合了 ORR,包含敏感性分析以及 PFS 等臨床數據,認為 ABP215 與 Avastin 的臨床表現不存在有意義的差異。

▲ 表二:ABP215 與歐盟核准之 Avastin 在臨床療效的比較。(Source:US FDA)

▲ 圖四:ABP215 與歐盟核准 Avastin 在 PFS 之比較。(Source:US FDA)

Amgen 在本次 ABP215 的藥證申請中,雖然其療效驗證的臨床試驗標的僅有非小細胞肺癌,而尋求核准的適應症則有移轉性大腸直腸癌(併用不同化療藥物在第一、二線治療)、非小細胞肺癌、多形性膠質母細胞瘤、移轉性腎細胞癌、子宮頸癌。美國 FDA 考量 1. ABP215 與 Avastin 在結構、生物功能、臨床表現的相似性、2. Avastin 藥物作用機制(MoA)在各個適應症並無差異、3. Avastin 用於各個適應症治療時的藥物動力學特徵表現一致、4. Avastin 的毒性反應是已知的,且導致副作用的原因在各個適應症是共通的,ABP215 與 Avastin 的不良事件之數據是相似的;腫瘤藥物諮詢委員會認為 ABP215 基於科學上正當理由可推論至其他適應症而投票通過。

預期 ABP215 可望在 2017 年 9 月時或之前取得美國生物相似藥藥證,意味著拿到進入市場的門票,然而接續的挑戰仍巨大,包含專利爭端以及市場進入與行銷(詳見《生物相似藥即便進入市場,仍有諸多個挑戰待克服》)等多個層面都還有待克服。

(首圖來源:pixabay) 

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