細胞內的資源「循環再利用」會影響癌症的發生

作者 | 發布日期 2018 年 07 月 14 日 12:00 | 分類 生物科技 , 醫療科技 follow us in feedly

生物在飢餓時為了維持生命會盡可能運用體內僅存的資源,因此脂肪組織的脂質、肌肉組織的蛋白質都會消耗掉以提供細胞正常運作必需的能量。當身體「能源」逐漸耗盡,處於飢餓狀態的細胞也會啟動一連串反應,將細胞內某些蛋白質及非必要的成分回收用於產生能量,以度過能量供應不足的窘境。2016 年諾貝爾生理醫學獎得主大隅良典(Yoshinori Ohsumi)教授正是發現此微妙的細胞現象──「細胞自噬」(autophagy)的科學家(註 1)。此外細胞自噬也能幫助清除細胞內受損的結構,防禦病毒和細菌的入侵,但當細胞自噬的調控機制發生異常時則與癌症的發生有關,而其功能低下時也會引發多種疾病。



細胞自噬的過程

細胞自噬的概念早在 1960 年代就提出,當時的研究發現細胞能將細胞質中的成分用「膜」包起來形成囊泡的構造並運送到「溶酶體」(lysosome ,註 2),並將其分解,但其引發的機制數十年來一直未有人提出。直到 1990 年代大隅良典教授利用酵母菌為研究材料,抽絲剝繭發現了細胞自噬機制過程中的數十個決定性基因。藉由所發現的基因他闡明了自噬發生的機制以及原理,並證實了人類細胞也有相似的細胞自噬現象。

簡言之,當細胞的養分或氧氣不足時,此環境壓力的訊息會向細胞內傳遞,引發細胞內的多種脂質及「細胞自噬蛋白」(Atg)聚集而形成彎月狀的雙層膜構造(limiting membrane)。此彎月雙層膜構造會持續增大而包裹住受損的胞器或蛋白質,最後膜狀構造會關閉而形成自噬體(autophagosome),並把待分解的回收物帶到細胞的「資源回收場」──溶酶體。接著自噬體外層膜會與溶酶體的膜融合而形成自噬溶酶體(autophagolysosome),此時溶酶體內的許多水解酵素可以把老舊的胞器或蛋白質分解為胺基酸而提供細胞所需的營養分。

細胞自噬與癌症的關係

細胞自噬起初被認為具有抑制癌症形成的功能,因為 1. 40%~75% 的前列腺癌、卵巢癌及乳癌的病患其細胞自噬蛋白(Atg6)基因表現會下降。2. 且有研究顯示以藥物抑制癌細胞之細胞自噬機制時,癌細胞的生長速度會加快。3. 若使小鼠 Atg6 基因產生缺陷,小鼠產生肝癌、肺癌以及淋巴癌的機率會增加。基因突變是細胞癌化的一個重要原因。突變的基因往往是因為產生了結構、功能異常的蛋白質而使得細胞喪失了正常的生長調控機制,細胞自噬則是維持細胞內蛋白質恆定的一重要系統,也可以清除異常的蛋白質,因此細胞自噬可能藉由清除異常的蛋白質而具有抑制腫瘤發生的能力。

然而此論點不久就遭遇挑戰,因為 Atg6 基因於染色體的位置恰好與已知的「腫瘤抑制基因」BRCA1 十分接近,Atg6 的基因缺陷有可能是因為 BRCA1 促使癌症的發生。此外,多年來所累積的人類癌症基因突變資料庫中,細胞自噬相關基因的突變比例少之又少,多數情形是 BRCA1 基因與 Atg6 基因同時發生缺損或僅 BRCA1 基因有發生缺損。

其實多數癌細胞相當倚賴細胞自噬才能存活,因為腫瘤內時常有養分供應匱乏的狀況。由「致癌基因」RAS 引起的癌細胞中,細胞自噬的活性會被活化且與癌細胞的生長、腫瘤的轉移息息相關。研究發現,當癌症形成後大量生長複製的癌細胞會啟動細胞自噬來抵抗周遭環境的逆境,如缺氧、飢餓或對抗癌症藥物的毒性等。最近研究更顯示癌細胞在轉移到其他組織的過程中,細胞自噬的高度活化有助於癌細胞適應血液或異地組織的環境。

當癌症病患以化療或標靶藥物治療時,癌細胞所處的環境更惡劣,此時多數的癌細胞會被藥物毒殺,但有些頑強的癌細胞會透過細胞自噬存活下來並產生抗藥性。若能研發抑制細胞自噬的藥物,就有機會更有效地消滅癌細胞。已知用於治療瘧疾的藥物奎寧就具有抑制細胞自噬的能力,臨床上已試驗將奎寧和常用的化療、標靶藥物合併用於治療某些癌症病患,初步結果顯示確實具更好療效。

然而有些化療藥物則仰賴細胞自噬以達到毒殺癌細胞的效果,例如帝盟多(Temozolomide)是造成細胞 DNA 傷害的化療藥物,他也會活化癌細胞的細胞自噬,當抑制細胞的自噬活性時會使帝盟多喪失毒殺癌細胞的能力。由於細胞自噬具有兩面刃的特性:有時促進細胞死亡,有時卻能幫助細胞生存。因此科學家必須進一步的精確掌握調控細胞自噬的機制,以利後續發展癌症治療的新策略。

註 1:細胞自噬(autophagy)是探討細胞分解、回收自己胞器的機制,autophagy 來自希臘文的「自我」(auto)和「吃」(phagy)兩字。
註 2:溶酶體是細胞質中一種膜狀構造的胞器,內含多種水解酵素如:蛋白酶、脂質酶、核酸酶……等,是細胞內分解物質的重要構造。

(首圖來源:Flickr/Ed Uthman CC BY 2.0)