癌細胞很需要「膽固醇」,可能成抗癌藥物發展關鍵

作者 | 發布日期 2019 年 03 月 25 日 7:30 | 分類 生物科技 , 醫療科技 follow us in feedly


血液中膽固醇過高則心血管疾病的風險會增加,較容易罹患心臟病、心肌梗塞、中風等症狀,是大家都有的常識。然而許多研究證據指向膽固醇對癌細胞的生長、惡化也有影響力。至於如何運用這方面的知識來治療及預防癌症,則仍未有定論。

膽固醇的正常生理功能

其實膽固醇是人體維持健康所必需的成分,一方面膽固醇是人體內細胞膜上不可缺少的成分,它能增加細胞膜強度,使其不易受外力影響破損,導致細胞內的分子外漏;另外它是幫助消化吸收脂肪的「膽汁酸」的合成原料;此外,它也是合成固醇類荷爾蒙如性荷爾蒙等的原料,也跟製造維生素 D 有關

膽固醇對於免疫系統的活化也很重要,當體內膽固醇過低時,免疫力會隨之下降。由於人體內必需有一定含量的膽固醇,因此肝臟能自行製造,是維持體內膽固醇恆定的重要器官。而且人體必須精密地調節它的合成,當我們吃進很多膽固醇時身體就會少製造;當我們攝取的膽固醇少時身體就會多製造它(註)。所以健康人體內的膽固醇含量會保持在一定的範圍內,當其指數偏高或偏低時通常暗示新陳代謝的機能已有異常。

膽固醇對於癌細胞的重要性

癌細胞是一群生長快速的惡性細胞,對膽固醇的需求相應地也會增加。研究顯示許多種類的癌細胞,合成膽固醇的能力會提升,因此儘管無法由外界吸收,自身就能製造生長所需的膽固醇。利用前列腺癌細胞(PC3、LNCaP)所進行的實驗證明,抑制其膽固醇合成酵素的活性,可以減緩癌細胞生長的速度,而促進癌細胞內膽固醇的合成,則會助長其於小鼠體內腫瘤的生成。有科學家分析不同種類癌症腫瘤組織的基因表現大數據後發現,惡性肉瘤、急性骨髓性血癌以及黑色素細胞瘤的腫瘤組織表現愈高的膽固醇合成酵素時,病患的存活期較短;然而早期發現的腦癌病患,其腫瘤組織表現愈多的膽固醇合成酵素時,病患的存活期反而較長。因此不同種類的癌症對於膽固醇的依存度似乎有所不同。

另外,有些癌細胞卻因為關鍵酵素的缺損,而完全喪失了合成膽固醇的能力,此時他們的生長則需完全仰賴來自血液的膽固醇。最近洛克斐勒大學(Rockefeller University)的研究團隊即發現一種罕見的血癌(異生性大細胞淋巴瘤,anaplastic large cell lymphoma,ALCL)細胞,無法在未提供膽固醇的培養基中存活,因為他們缺少了合成膽固醇的關鍵酵素。這些癌細胞中累積了大量的合成膽固醇的中間產物(squalene),推測 squalenes 能幫助這些癌細胞對抗環境中的自由基,而賦予了癌細胞另外一種生存的優勢。但是癌細胞仍需要膽固醇,因此他們必須提升由血液吸收膽固醇的能力,以確保其生長不受影響。

衍生的抗癌策略

許多大型的調查研究發現,有服用降膽固醇藥物者因為癌症而死亡的風險較低。常見的降膽固醇藥是「汀類藥物」(Statins),它會抑制肝臟內膽固醇合成的關鍵酵素「HMG-CoA 還原酶」的活性,而減少肝臟合成膽固醇,使血液中的膽固醇含量下降。雖然也有一些調查報告顯示,服用汀類藥物並不影響因癌症而死亡的風險,但全球已有數十個相關的臨床試驗正在進行,而且已有一些令人振奮的研究數據。進一步科學家必須鑑定出特定的生物標記,以輔助更精確地找出哪一些癌症病患較適合運用汀類藥物於其治療。

也有許多癌細胞已經發展出吸收高密度脂蛋白」(HDL)的能力,藉此從中吸收膽固醇。北德州大學的科學家則巧妙地運用此癌細胞特性設計出以 HDL 攜帶抗癌藥物毒殺癌細胞的構想。此設計一方面能準確地將藥物輸送至癌細胞,另一方面還可以克服許多化療藥物水溶性差的性質。

結語

大數據分析結果顯示,細胞內膽固醇的失調與癌症的發生極可能有所關聯。然而不同種類的癌症,其癌細胞會透過不同的方式,以提升細胞內膽固醇的含量:有的是增加合成膽固醇的能力,有的是提高吸收的能力,另外有一些則是減少分泌膽固醇至細胞外。這也許是為什麼以降膽固醇藥物來治療癌症仍存有爭議的原因之一,因為這類藥物只會阻斷細胞內合成膽固醇酵素的活性,但若癌細胞吸收膽固醇的能力足以維持其生長,則仍可對抗這類藥物的作用。因此精確的分析不同種類癌症使用膽固醇的特性後,再給予相對應的治療藥物,才有機會提高此抗癌策略(阻斷癌細胞膽固醇供給)治療的成效。

註:人體有能力合成身體所需的所有膽固醇,但是也可以由飲食中攝取。

(首圖來源:shutterstock)