靈活的固有無序蛋白,不具備 3D 構造但卻不可或缺

作者 | 發布日期 2020 年 11 月 14 日 0:00 | 分類 生物科技 , 醫療科技 Telegram share ! follow us in feedly


許多酵素蛋白質因其獨特的 3D 結構而擁有神奇催化能力,例如運送養分的血紅蛋白及複製基因的 DNA 聚合酶等,因組成的胺基酸序列相同而能摺疊成不相同的 3D 結構。但人體內其實有約三分之一蛋白質並不具有所謂 3D 結構。

固有無序蛋白

這些無法摺疊成穩定 3D 結構的蛋白質稱為「固有無序蛋白」(intrinsically disordered proteins)。而其他許多蛋白質的某些區段(多於 30 個胺基酸)也可能是沒有結構的「無序區域」(disordered region)。由於科學家曾深信,蛋白質必須具有某種特定 3D 結構才能發揮功能,因此在 1980 年代以前,固有無序蛋白質的功能一直是個謎。

無序卻重要

1980 年代,科學家開始注意到調節基因表現的轉錄因子(transcription factor)胺基酸序列中,某些區域雖然無序、但該區域對於發揮調節基因表現之能力卻至關重要;到了 1990 年代,科學家發現一些極可能是造成帕金森氏症與阿茲海默症的蛋白質如:α-突觸核蛋白(α-synuclein)及濤蛋白(protein tau)在健康細胞中也都是無序的。這些發現使科學家對固有無序蛋白質逐漸改觀,他們雖然沒有 3D 結構但重要性卻不容忽視。

靈活多變的無序蛋白

經過近 30 年對固有無序蛋白質的研究,科學家發現多項物理特性,使其對細胞內訊息傳遞能精準控制。包括:

  1. 有一定程度的靈活性,因而能在不同狀況下與不同蛋白質互動。
  2. 有一小段辨識區域,當與不同夥伴蛋白結合時,可能會被誘導摺疊出不同的 3D 構造。
  3. 能極其快速與目標蛋白結合,使訊號傳遞快速進行。
  4. 與蛋白結合的親和力不會太強,如此可允許兩蛋白質快速解離終止訊號傳遞。

由於具上述性質,固有無序蛋白執行訊息傳遞功能時,能短暫與訊息網路的多個夥伴蛋白依序相結合又分離,以對刺激訊號進行精確適量的回應,並有處理複雜訊息的潛力。

這些不具特定結構的蛋白質雖然無法像酵素蛋白般催化細胞內生化反應,但沒有特定結構反而與其他蛋白質互動時更具彈性及可塑性。當與其他蛋白質結合時,可改變自身形狀以便於與不同蛋白質互動,並可能依序先後與不同目標蛋白結合、分離。科學家也漸漸發現,固有無序蛋白在生物分子辨識、訊息傳遞、基因表現及 DNA 複製皆扮演極其重要的角色。

無序蛋白可能成為癌症藥物的新目標

NUPR1 是一種胰腺癌含量很高的固有無序蛋白,會促進癌細胞生長及轉移,當科學家以 siRNA 技術壓抑 NUPR1 癌細胞表現量後,癌細胞生長、轉移能力皆因此受阻。然而因 NUPR1 是固有無序蛋白,傳統藥物篩選策略通常不會視為適當藥物標的。

但西班牙及法國的科學家卻苦思突破之道,成功篩選出會與 NUPR1 結合的藥物並測試這些藥物對胰腺癌細胞的影響,結果證實,發現的藥物有抑制胰臟癌惡化的潛力,此研究成果說明,固有無序蛋白亦可能成為開發抗癌藥物標的。

結語

工廠生產線的運作往往必須遵守制定的標準作業流程,將人力、機器、原料等有效率地結合,以達到最有效率的生產模式。而生產線作業員依循固定操作程序並重複操作,有如細胞酵素蛋白催化生反應,執行固定任務,不須與太多同事(蛋白)互動,只要專注眼前例行工作即可。

但為了因應新產品生產,產線調整需要管理階層進行許多溝通協調並制定新作業流程,此時工程師就有如在細胞內傳遞訊息的固有無序蛋白,思考必須靈活有彈性,並善於與產線各部門適度溝通並達成共識。無論如何,製造廠要順利生產出產品,生產與管理缺一不可,而細胞要能正常運作,具 3D 構造的酵素蛋白及負責溝通訊息的固有無序蛋白也缺一不可。

(首圖來源:shutterstock)