發現抑癌蛋白改變腫瘤環境新線索，中研院開創抗癌策略新契機

中央研究院生物化學研究所特聘研究員陳瑞華研究團隊，協同中研院分子生物研究所賴明宗特聘研究員及細胞與個體生物學研究所已故院士謝道時特聘研究員，發現腫瘤細胞可以改變其所處的微環境，促進腫瘤細胞逃脫免疫系統的攻擊及轉移，此項研究成果不但對於腫瘤細胞如何塑造出一個利於其生長轉移的環境提出新線索，也對於發展新的抗癌策略提供契機。

論文已於 8 月 1 日發表於《臨床研究期刊》（The Journal of Clinical Investigation），並獲選本月重點論文，在 JCI This Month 專文介紹。

近年來，學界對於腫瘤的了解已將癌症治療思維從腫瘤細胞本身，拓展到腫瘤微環境（註 1）。腫瘤環境成分複雜，除腫瘤細胞外，還包含如免疫細胞、纖維母細胞、血管內皮細胞等正常間質細胞，以及如生長因子、細胞激素、細胞外基質等非細胞因子，這些環境成分與腫瘤細胞形成互利共生的結構，腫瘤細胞更會將環境中的免疫細胞反過來變成腫瘤細胞的幫兇，進而促進腫瘤生長及轉移。然而，腫瘤細胞調控環境的分子機制仍未被科學界完全瞭解。

PML 為一著名的抑癌蛋白，在腫瘤細胞內常被不正常降解（註 2）。陳瑞華研究團隊發現一種名為 WDR4 蛋白所組成之泛素（註 3）接合酶（註 4）複合物，會高度表達在肺癌細胞中，造成 PML 泛素化降解。而 PML 降解後則可誘發出 3 個調控腫瘤環境的因子，這些因子共同作用活化了環境導致腫瘤轉移。此外，在這 3 個因子中，一種在細胞膜上名為 CD73 的酵素，則可降低環境中具腫瘤細胞毒殺能力的 CD8+T 細胞，同時提高具免疫抑制能力之 Treg 細胞，及促進腫瘤生長及轉移之 M2 巨噬細胞，營造出免疫抑制的環境。陳瑞華表示：「簡單來說，我們發現了 WDR4 透過 PML 降解，進而塑造了一個有利於腫瘤生長與轉移的環境。」

▲ 左圖：WDR4 所參與組成的泛素接合酶可對 PML 進行泛素化，促進 PML 降解，PML 降解後誘發 CD73、uPAR 及SAA2 以調控腫瘤微環境，促進肺癌發生、進程及轉移。

▲ 右圖：CD73 調控數種免疫細胞，塑造出免疫抑制之腫瘤微環境，而 CD73、uPAR、SAA2 共同調控微環境中之轉移促進因子(如 MMPs)，營造出利於腫瘤轉移之環境。

研究團隊利用肺癌小鼠模式（包括基因改造鼠與異體移植鼠），發現將小鼠注射 CD73 的抑制劑後，可以大幅抑制 WDR4 對 PML 降解所造成之免疫抑制反應，將環境轉變為不利於腫瘤生長，以此抑制肺癌發生。「阻斷 CD73 相關訊息路徑有希望發展為對抗因 PML 不正常降解所導致腫瘤轉移的新策略！」陳瑞華說。

此外，最近國外的研究顯示 CD73 的過度表達會降低免疫檢查點抑制劑（註 5）的抗癌能力。研究團隊後續將進一步分析合併 CD73 抑制劑及免疫檢查點抑制劑對於 PML 過度降解所致腫瘤轉移之療效。

論文第一作者為國立台灣大學生化科學研究所博士生王雅葶，研究經費則由中研院、科技部及國家衛生研究院共同支持。