仿生細胞晶片更加精準模擬人體系統，為臨床研究與新藥開發帶來全新變革

在病毒流行期間，高傳染力的病毒快速入侵之際，緊急狀態時必須快速篩選抗病毒藥物。仿生支氣管晶片可用以模擬病毒感染、菌株依賴性毒力、細胞因子產生和循環免疫細胞活化的情況等，其在抗病毒藥物效果評估與劑量測試的應用上便利性極高，可加速篩選具有潛力的治療藥物（圖 4）[11-13]。（本文出自中央大學生醫科學與工程學系許藝瓊副教授，於閎康科技「科技新航道 | 合作專欄」介紹「動物試驗的替代方案？仿生晶片應用於藥物開發」文稿，經科技新報修編為上下兩篇，此篇為下篇。）本網站內容著作權係屬 TechNews 或授權本網站使用之提供者所有

▲圖 4　肺仿生晶片模型上的病毒感染圖示。

(A)：用於研究流感抗藥性發展。
(B)：體內 3D 人肺泡-毛細血管屏障、感染 SARS-CoV-2 的仿生肺泡晶片。
(C)：通過結合上肺泡上皮通道和下微血管內皮通道的多孔膜而設計的人肺泡晶片。
(D)：用於人類宿主-病原體相互作用研究的多組織呼吸道芯片模型，包括鼻、支氣管和腺泡氣道。
(E)：人類肺晶片模型中的 SARS- CoV-2 感染結果[12]。

與動物模型相比，器官晶片（Organ-on-a-Chip）可以更加正確地模擬人體系統，藉由控制各種不同的參數，來精確定位藥物靶點，例如癌細胞遷移和侵襲、細胞外訊號傳導、腫瘤微環境中的生物物理因素和腫瘤異質性[14-16]等。臨床前藥物開發的主要階段為臨床前發現早期潛力藥物和活性測試，然而仿生晶片技術如何在藥物開發的不同臨床階段發揮其關鍵應用效果，也是未來極重要的研究方向（圖 5 ）。

▲圖5　應用於臨床前藥物開發階段的仿生晶片平台[17]。

(a)：具有仿生血管網絡（右）（HUVEC，紅色）和胰腺癌導管（PD7591 細胞，綠色）的 PDAC-on-a-Chip（左）。
(b)：具有仿生腫瘤-免疫-血管相互作用的生物工程膠質母細胞瘤腦腫瘤模型表明，腫瘤相關巨噬細胞對免疫抑制的阻斷改善了抗 PD-1 免疫治療。
(c)：非小細胞肺癌微環境模型研究發現，肺呼吸過程中的機械力（兩側通道的真空驅動）可能會增加 NSCLC 細胞的抗藥性。
(d)：應用多器官系統晶片，預測尼古丁的藥物動力學參數。
(e)：肝器官晶片用於分析由藥物-藥物相互作用引起的藥物不良反應。
(f)：多重生物標誌物分析模塊集成的多器官平台，用於監測肝臟毒性及器官間代謝介導的心臟毒性。
*縮寫：NSCLC-非小細胞肺癌、PDAC-胰腺導管腺癌。

仿生細胞晶片應用之研究：細胞分化之差異

不同的組織具有不同的機械性質，例如柔軟的組織如大腦（~1 kPa）、具有韌性的組織如骨骼肌（~10 kPa），以及能夠負荷高強度的骨組織[18,19]等。根據研究資料指出，這些構成體內微環境的組織，其力學性質包括細胞外基質的剛性（Stiffness）、幾何結構等，也會對細胞的生理作用有所影響。而這些微環境的剛性程度多半取決於特定細胞外基質的組成[20]，並會直接影響許多體內重要生理機制的運作，包括幹細胞的分化、傷口癒合、及形態發生（Morphogenesis）過程中的細胞遷移[21]等。

因此，若透過改變基質硬度，來調整對細胞所施加的力，或直接對細胞施以外源性力刺激，將可以控制幹細胞分化的走向，藉此實現控制幹細胞的細胞系譜（Cell Lineage）分佈和形成之目的。此方面的細胞調控技術十分重要，但若是採用傳統細胞力學研究方法，只能侷限在 2D 的狀況下對細胞進行機械力刺激、來了解相關生理機制，其所獲得之結果與實際生物體內狀況能否一致，仍然有很大的疑慮。因此，對於可提供 3D 環境、適合體內細胞生長的仿生晶片應用，預期將在此類的研究中扮演關鍵角色。

動態仿生晶片之研究：走向３Ｄ動態培養

本文作者許藝瓊教授及其實驗室研究團隊，長期致力於動態仿生晶片之應用研究，迄今已發表過許多重要的研究成果。當前對於細胞的效應研究和毒性測試，製藥工業最常採用的依舊是 2D 方式，不過 3D 培養技術已在學術研究中被廣泛應用。隨著生物技術的演進、伴隨 3D 培養成本降低，3D 培養在再生醫學、基礎研究和藥物研發中的應用已越來越廣泛且重要，並且也讓細胞培養技術由 2D 培養走向 3D 培養、再到3D動態培養（3D Dynamic Culture）的組織工程、並整合系統生物學的大數據分析。採用動態培養不同於以往靜態效果，既能最大程度地模擬體內環境，又能展現細胞培養的直觀性、條件可控性之優勢，對於生物科技的創新研究有著非常重要的意義（圖 6 ）。

▲圖 6　人工智慧動態培養基因資料庫、次世代動態培養技術整合於藥物篩選及再生醫學之應用。

仿生細胞晶片目前的技術限制與未來的方向

建置仿生器官晶片基因表現資料庫，將可作為癌細胞轉移評估與藥物篩檢平台，能篩檢出適合的藥物治療標的，並透過基因體學分析及功能性，探討藥物對腫瘤細胞生長、侵襲性、抗藥性的標的訊息傳遞途徑及其對正常細胞之毒性指標，以建立相關之多種生物標記，應用於生物風險評估與藥物開發，此對於生物科技的未來發展也將具有龐大的市場潛力。

近年來藉由 3D 培養衍生出許多不同的細胞技術，例如類器官的製備[22]，但由於類器官不能生長到毫米以上，而使它們缺乏天然器官的結構特徵，因此無法展現更高級別的功能特徵，此為現有技術發展之瓶頸與挑戰[23]；而在藥物開發上，許多在動物實驗上有效的藥物，應用在人體卻是無效的[24-26]。目前的臨床前研究方法，在預測結果方面其實成功率還是非常有限。因此，持續藉由開發新的仿生培養模型，來提高藥物治療評估的預測有效性，也將是生醫科技發展的必然方向[27,28]。