精神疾病（mental disorders）影響了全世界數百萬人，占醫療支出比重的比例也逐年增加。中央研究院生物醫學科學研究所特聘研究員陳儀莊研究團隊，近期發現神經細胞中一種新的 DNA 修復調節機制，將有助於了解具 DNA 修復機制缺陷的疾病，例如精神疾病及神經退化疾病等，並進而發展出更有效的治療方式。本研究成果已於 2018 年 1 月 3 日發表在國際知名期刊《分子精神病學》（Molecular psychiatry）。
一般而言，人體可以自動代謝過多的自由基，並修復被自由基破壞的 DNA，使細胞保持在正常的狀態。然而，目前科學發現，許多精神疾病的神經細胞中都具有自由基過多、以及被破壞的 DNA 無法正常修復的病理特癥。當神經細胞中受損的 DNA 無法正常被修復，便會導致錯誤的傳導，最後造成神經細胞死亡，因此，如何改善神經細胞內有缺陷的 DNA 修復機制，便是目前精神疾病研究的重要課題之一。
本研究發現神經細胞含有一種與 DNA 修復調解有關的複合體─ TDG 複合體。TDG 複合體是由 TRAX、DISC1 及 GSK3β 激酶所組成，過去研究發現 TRAX 和 DISC1 都是與精神疾病相關的蛋白質，而 GSK3β 激酶則與調節 DNA 修復機制能力有關。目前常用於躁鬱症、精神分裂症等疾病的藥物「鋰鹽」，即是透過抑制細胞中的 GSK3β 激酶，達到減緩精神疾病惡化的效果。
▲ 腺苷酸第 2A 亞型受體（A2AR）會和 TRAX，GSK3β 激酶，及 DISC1 在細胞質中形成複合體（TDG 複合體）。藉由活化 A2AR 或是抑制 GSK3 激酶 可解開 TDG 複合體，使 TRAX 進入細胞核內，藉著結合 ATM 來促進神經細胞中受損的 DNA 進行修復。
陳儀莊研究團隊所長期關注神經細胞膜上的 A2AR 受體，本次的研究也發現，A2AR 受體可望成為神經細胞修復的關鍵：活化 A2AR 可拆散「TDG 複合體」，使其中的 TRAX 進入細胞核，和細胞核內的 ATM 蛋白質結合後，增加偵測 DNA 損傷的能力，並且開啟修復 DNA 的機制，進而增進神經細胞在過高氧化壓力下的存活率。
過去幾十年來，學術界對精神疾病的研究已有相當大的進展，但仍有許多部分需要更進一步的研究。本研究所發現的 TDG 複合體對於具 DNA 修復機制缺陷之疾病提供了新的標靶，期待未來此複合體可以幫助開發精神疾病及神經退化疾病的新型治療方式。
此論文第一作者為中研院與國防醫學院合辦學程的博士班學生簡莛。陳儀莊實驗室的研究是由中研院深耕計畫經費所支持。
（首圖來源：pixabay）
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