DeepMind 近日公布 AlphaFold 最新進展：預測超過 100 萬個物種 2.14 億個蛋白質結構，幾乎涵蓋地球所有已知蛋白質，再次刷新眾人對它的期待。
AlphaFold 2橫空出世時的熱烈場景重現，再次在社群媒體引發熱議。但身為「圈內人」的生科領域研究者對AlphaFold此次成果卻褒貶不一。
潘毅、周耀旗、許東等中國學者表示：AlphaFold蛋白質結構資料庫更新大量數據有部分結構不穩、不能用於研究等問題。加拿大蒙特利爾大學MILA實驗室唐建教授也表示，AlphaFold預測的蛋白質對藥物研發影響有限。
近期美國製藥業資深專家Derek Lowe博士發文，對外界尤其媒體熱捧的AlphaFold大吐槽一番。Derek Lowe博士畢業於杜克大學，在大型製藥公司工作30餘年，主攻思覺失調、阿茲海默症、糖尿病、骨質疏鬆等藥物研發。
8月5日Derek Lowe在英國皇家化學學會（Royal Society of Chemistry）發表文章，旗幟鮮明指出：AlphaFold不會造成藥物研發革新。以下為不改變原意整理此文大意：
長期以來，蛋白質結構預測一直認為是計算生物學最困難的問題。但過去一兩年，AlphaFold取得顯著進步，預測大部分人體蛋白質組織結構。如果放在十年前，這成果就像科幻故事。
我不是否認AlphaFold的成果，但某些新聞報導誤解AlphaFold成果的意義。
我們並沒有在理解「蛋白質為什麼這樣摺疊」有多大進展。蛋白質結構通常情況下以線圈、環或片狀存在，但為什麼不繼續深入研究？如果只在目前層面研究，將無法發現更多答案。
我們早就擁有成千上萬新蛋白質結構預測結果，大部分正確。且儘管有些例外，似乎大部分正確。
AlphaFold演算法面對無序蛋白質區域時會無法工作，AlphaFold整個計算技術都建立在尋找已知結構類比上，沒有可比較結構的話，AlphaFold也無計可施。一部分無序蛋白質在各種蛋白質影響下能有序排列，但也有部分蛋白質任何條件下都從未出現有序結構。當蛋白質無法形成有序結構，就超出AlphaFold的預測能力。
▲ AlphaFold 提供結構預測可信度。深藍色可信度最高，黃色和橙色可信度較低。（Source：Royal Society of Chemistry）
藉AlphaFold，我們得到的是蛋白質結構「預測」，而非真正的蛋白質結構。AlphaFold是很實用的蛋白質預測法，但藉X射線、核磁共振或冷凍電鏡等取得的蛋白質實際數據，才是確定準確性的唯一方法。但由於構象靈活性，即使實際數據也無法完全代表準確性。
這正是媒體報導誇大AlphaFold蛋白質結構數據庫對藥物研發影響的地方。
小分子配體狀態下，蛋白質結構會變化滑動，有時細微有時劇烈，但AlphaFold還無法預測這些變化。也許最終能找到這些問題的解決方案，但到目前為止，還沒有夠多能與小分子配體結合的蛋白結構。我們需要的數量非常多，約20種蛋白質側鏈要考慮，但小分子結構數量如此龐大，相比之下幾乎無限。
還有一點，聽起來很刺耳（儘管是真的）：藥物研發時，蛋白質結構了解程度很少影響研發進度。
因研究者通常使用純蛋白或活細胞檢測的基礎上執行計畫。檢測數據代表化合物是否符合研究者要求，以及是否隨新化合物製造表現更好。蛋白質結構可能會對研究者下一步製造什麼化合物有啟發，但也可能沒有任何幫助。
追根究柢，真實生物系統的數字才最重要。
隨著藥物研發進行，這些數字涵蓋藥代動力學、新陳代謝和毒理學檢測，都無法經過蛋白質結構處理。
激流後才是瀑布。
新藥在最後臨床環節失敗，往往是因為選擇錯誤標靶或其他難預料的原因。蛋白質結構預測對減輕兩種風險都無濟於事，這就是藥物研發的臨床失敗率高達85%的原因。蛋白質結構預測的確是非常棘手的問題，但藥物研發的風險明顯難度更甚。
Derek Lowe文章引發兩派辯論。
支持者認為，研究的確該考慮柔性蛋白質影響，因構象狀態變化需逐案理解。蛋白質─蛋白質和蛋白質─核酸相互作用對了解系統也很重要。結構本身無法解決所有問題，取代實驗數據前，人工智慧還有一段路要走。
不同意者認為「好結構預測將大大加速獲得經驗資料庫的過程」。
有人說「基於結構的設計將是限制因素──在難以取得結構的環境。有AlphaFold的世界情況不再如此。此外可再次執行AlphaFold，將一個小分子放入並重新摺疊周圍蛋白質。20年前我攻讀博士學位期間，曾用sybyl和autodock做同樣的事──坦白說，這些軟體工具完全是垃圾。傳統藥物設計就像盲人拄拐杖走路顫顫巍巍，透過根據結構的設計，我們現在可以看到路。AlphaFold以前不是藥物設計的重要部分，這事實與未來如何發現新藥無關。」
另有人認為，基於結構的藥物設計有助降低失敗率。AlphaFold缺乏實驗結構的情況下，與分子動力學模擬等其他計算方法結合，比傳統方法好多了。
學者對AlphaFold評價褒貶不一，對藥物研發影響度看法也不盡相同。
Derek Lowe文章代表主流或傳統藥企專家，面對新技術時的「本能性」抗拒。這種和醫學影像AI出現時，醫生吐槽AI並無區別，本質上是兩種專業碰撞和對抗。但現在放射科醫生也逐漸接受AI幫忙找肺結節。
這問題的答案也很簡單，就是從什麼角度評估AlphaFold代表的深度學習技術價值？AlphaFold能否為藥物研發領域帶來革新性變化，有待持續觀察。
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