2017 年肝癌治療大躍進,Nexavar 的十年市場獨占將被打破

作者 | 發布日期 2017 年 12 月 05 日 8:14 | 分類 生物科技 , 醫療科技 follow us in feedly

2017年為肝細胞癌治療方法突破的一年,不僅 Amgen / Bayer 的 Stivarga(regorafenib)與 BMS 的 Opdivo(nivolumab)獲得藥證,Eisai 的 Lenvima(lenvatinib)亦已提交肝細胞癌新適應症申請,將打破肝細胞癌藥品市場十年來僅有 Nexavar(sorafenib)一款藥獨占的局面。



肝細胞癌根據巴塞隆納臨床肝癌分期系統(Barcelona Clinic Liver Cancer,BCLC)的分期,會有不同治療方式,藥品的部分自 Nexavar 於 2007 年 9 月在美國、2007 年 10 月在歐盟、2009 年 5 月在日本獲准治療無法切除之肝細胞癌以來,已獨占肝細胞癌藥品市場約十年。

Nexavar 做為第一款肝細胞癌標靶藥物,其當年上市為晚期肝細胞癌的治療開啟新的里程碑,然而其反應率(ORR)相當低(2.3%~3.3%),使得能受益於該款藥物的病患數量相當有限。第二款上市的標靶藥物 Stivarga,於 2017 年 4 月在美國、5 月在日本、8 月在歐盟獲准用於肝癌治療,做為在 Nexavar 治療過後的二線療法。Stivarga 的整體存活期 OS 與 Nexavar 接近,約 10 個多月,ORR 也僅 7%。

Opdivo 是當今癌症免疫療法的領先藥物之一,Opdivo 以 CheckMate 040(NCT 01658878)試驗提交肝細胞癌美國藥證申請。Opdivo 在該試驗結果,以 RECIST v1.1 衡量標準的 ORR 為 14.3%,有效反應持續時間(DoR)為大於等於 6 個月者有 91%,大於等於 12 個月者有 55%,此成果獲得美國 FDA 加速核准(accelerated approval)。Opdivo 在肝細胞癌適應症的正式核准,仍需仰賴臨床三期試驗 CheckMate 459(NCT02576509)的成果。

Keytruda(pembrolizumab)與 Imfinzi (durvalumab)是另外兩款積極開發肝細胞癌治療的癌症免疫療法藥物。Imfinzi 已揭露一些早期臨床試驗的數據,其在臨床一 / 二期試驗(NCT01693562)結果,反應率 ORR 為 10.3%,整體存活期 OS 為 13.2 個月,而在另外一個臨床一 / 二期試驗(NCT02519348),Imfinzi 併用 tremelimumab(CTLA-4 抑制劑)尚未有非預期的安全性事件產生。AstraZeneca 現已開始 Imfinzi 的三期臨床試驗 HIMALAYA(NCT03298451)。

Lenvima 以臨床三期試驗 REFLECT(NCT01761266) 於 2017 年 7 月遞交肝細胞癌適應症之 sBLA 的申請,美國 FDA 已於 2017 年 9 月 27 日接受申請。在該試驗中,Lenvima 和 Nexavar 直接進行比較,從試驗結果來看,Lenvima 整體存活期 OS(13.6 vs. 12.3,HR:0.92(CI: 0.79~1.06))不劣於 Nexavar,無惡化存活期 PFS 則顯著較佳(7.4 vs. 3.7,HR:0.66(CI: 0.57~0.77)),治療至疾病進展時間 TTP 亦較佳(8.9 vs. 3.7,HR:0.63(CI: 0.53~0.73)),反應率 ORR 亦較佳(24.1% vs. 9%,p<0.00001);部分較佳的臨床數據,帶給 Lenvima 切入晚期肝細胞癌第一線藥品市場的機會。

▲ 肝細胞癌已上市藥品與發展中新藥。(Source:TrendForce)

TrendForce 生技產業研究副理劉適寧表示,綜觀肝細胞癌藥品市場,第一線藥品除了 Nexavar 之外,預計 Lenvima 可望在 2018 年進入市場和 Nexavar 競爭,而二線藥品則已有 Stivarga 與 Opdivo 在市場上。預期在 3~5 年內,Opdivo 可能藉由 CheckMate 459 將適應症擴張至第一線,而 Keytruda 或 / 及 Imfinzi 則有機會成為接續獲准用來治療肝細胞癌的免疫檢查點抑制劑,Keytruda 的 KEYNOTE-224((NCT02702414))、KEYNOTE-240(NCT02702401)以及 Imfinzi 的 NCT02519348、HIMALAYA(NCT03298451)試驗值得繼續關注。如這些開發中新藥皆順利上市,則在第二線藥品市場的競爭度較高。

基於肝細胞癌諸多特性,近年有不少癌症新藥在治療肝細胞癌開發失敗,而長年以來的治療方法或藥物對肝細胞癌的治療成效有限,特別在 BCLC 階段 C 與階段 D 的肝細胞癌,肝細胞癌不僅未滿足醫療需求高且一直是癌症新藥難以挑戰的癌種,這也顯示出肝細胞癌的藥品開發亟需從新的作用標的與機制著手。

整體觀之,預期將因多款新藥進入市場,晚期肝細胞癌的治療成效可望獲得改善,由 Nexavar 獨占的局面將開始被打破,在新藥驅動下,全球肝細胞癌藥品市場也可望快速成長,免疫療法未來將成為肝細胞癌治療的主流之一。

(首圖來源:shutterstock)