何謂「致癌基因」?致癌基因如何促使人體發生癌症?

作者 | 發布日期 2018 年 02 月 05 日 14:08 | 分類 生物科技 , 醫療科技 follow us in feedly

「基因」是遺傳的基本單位,每個基因透過 DNA 編碼,儲存了要合成相對應蛋白質的資訊。染色體是細胞內記錄遺傳訊息最主要的構造,人類細胞至少有 3 萬個基因的 DNA 編碼儲存其中,不同的基因各具特殊功能。當基因要發揮其功能時會依據這些 DNA 編碼,透過細胞內「轉錄」(transcription)及「轉譯」(translation)機制,合成該基因代表的蛋白質。



新合成的蛋白質各有特定的氨基酸序列,因此大小、結構亦不相同,需擔負的任務也不一樣。有的蛋白質會分派至細胞膜上接收細胞外的訊息;有的在細胞核內調控基因表現;有的在細胞內負責合成能量分子 ATP;有些蛋白質會分泌到細胞外傳送訊息至其他細胞;也有負責清除自由基、修復 DNA 破損及複製染色體等蛋白質。有些基因表現出來的蛋白質扮演著調節細胞生長速度的角色,精密控制細胞的新生以滿足生體所需,不能過多或太少,若這些基因出了差錯,細胞就有可能生長過剩了。

致癌基因由人體的正常基因轉變而來

致癌基因」(oncogene)是「原致癌基因」(proto-oncogene)發生變異所致。原致癌基因是細胞內的「正常」基因,表現的蛋白質通常具促進細胞生長及增生能力。正常細胞平常並不會大量表現原致癌基因,只有當細胞受到外界刺激需要進行細胞增殖時,才會誘發原致癌基因的表現。但是當其發生變異後,基因不需受到誘發就會持續大量表現(此時便成為致癌基因了),進而使細胞自發性持續增生形成腫瘤。這些過度增生的細胞並非人體健康所需,但初期並不會影響人體正常運作,然而若腫瘤持續惡化,終將影響人體正常的運作,甚至致命。

以下是 3 種會使原致癌基因變異而成為癌基因的機制:

  1. 原致癌基因發生突變後,使得相對應的蛋白質促進細胞增值「活性」上升了,因此無需增加基因的表現量即足以促使細胞持續增生。
  2. 原致癌基因從原先的位置遷移至染色體的其他位置,而新的位置若屬於基因表現旺盛區域,則原致癌基因也會隨之高度表現。
  3. 原致癌基因於染色體複製時異常多複製了許多套,或是細胞分裂時染色體不平均分配至子細胞,進而使細胞表現過多基因產物。

一些在癌細胞常發生變異的原致癌基因:

1. 表皮生長因子接受器(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因

EGFR 基因表現出的是一種細胞表面的接受器蛋白,當它受到「細胞外」的表皮生長因子(epidermal growth factor,EGF)刺激時,會將此刺激訊號傳遞至「細胞內」,藉由活化一連串訊息傳遞機制,增強許多與細胞增長有關基因的表現。近年來研究發現,EGFR 活化的訊息傳遞機制也能抑制細胞死亡,促進癌細胞移動及侵犯的能力。EGFR 基因在許多癌細胞都有突變或基因套數增多的情形,兩者皆能導致 EGFR 蛋白無須外來刺激,就可不斷活化細胞內的訊息傳遞機制,進而促進癌細胞增生與惡化。EGFR 基因突變於國人「肺腺癌」病患比例很高,約佔一半;頭頸癌、乳癌、大腸癌則有部分病患 EGFR 會高度表現。

2. Ras 與 Raf 基因

這兩個基因的蛋白產物就像細胞內控制細胞生長的分子開關,也都是細胞內用以傳遞 EGFR 活化訊息的重要環節,當此二基因發生突變而能自發性發送訊號時,意味著細胞會持續生長與分裂,再也無須依靠 EGFR 的活性。Ras 是癌症中很常見的突變基因,約有三分之一癌症病患的腫瘤組織 Ras 基因有突變,胰臟癌病患更是高達 90% Ras 基因有突變、大腸直腸癌與甲狀腺癌約有一半病患 Ras 基因發生突變。

3. c-Myc 基因

此基因的蛋白產物為一「轉錄因子」,能結合至許多與蛋白質合成、細胞生長、分裂有關基因的表現調控區域,並活化它們的表現。癌細胞內的 c-Myc 基因通常沒有突變,而是因為基因的套數異常增加或是基因轉位至染色體的其他區域,致使 c-Myc 基因的表現大幅增加。c-Myc 表現上升時也會促進細胞與相鄰細胞分離,進而促使癌細胞移動力上升,發生癌轉移的機率更高。此外,c-Myc 會使粒線體產生較多自由基,增加對 DNA 造成的傷害,進而使基因突變的機率增高因而加速癌症的惡化。

癌細胞多半不會同時表現兩個致癌基因

您可能會推測:既然單一致癌基因會造成癌症,是否癌細胞同時擁有多個致癌基因時,會造成更惡性的腫瘤,導致病情更嚴重呢?然而科學家多年研究卻發現,這種情形非常罕見。甚至有研究顯示,若讓癌細胞同時表現兩個致癌基因,反而會使癌細胞生長停頓並呈現細胞老化的徵狀。

致癌基因是研發標靶藥物時鎖定攻擊的目標

科學家關於致癌基因的研究已有 50 多年的歷史,最早是在一些會引起動物產生腫瘤的病毒上發現的。後來才逐漸明瞭這些病毒的致癌基因是它們於感染動物細胞時,意外將原致癌基因攜出並進一步發生基因突變後產生的。

既然致癌基因是導致癌症的原因,阻斷它們在細胞內的功能自然有機會治療癌症。因此國際大藥廠研發抗癌藥物時早已將各個致癌基因列為攻擊標的。如 EGFR 抑制藥物(標靶藥物)已成功延長許多 EGFR 基因發生突變的癌症病患,雖然腫瘤的生長會受抑制甚至變小或消失,但最後癌細胞仍然會產生抗藥性又再復發。後續我們將討論癌症產生抗藥性的原因。

(首圖來源:shutterstock)