NK 細胞治療肝癌露曙光，第一期臨床試驗者八成病情獲控制

台灣一年約 8 千人死於肝癌，是死亡人數第二高的癌症。由於肝癌多半是晚期才診斷出來，已不適合動手術切除腫瘤。現行標靶藥物及免疫療法也僅能延長病人生命數個月。最近南韓研究團隊於第一期臨床試驗以 NK 細胞聯合化療藥物治療肝癌病患，竟有高達八成病患病情獲控制，可進一步評估療效。國內生技業者如基亞生物科技公司也與義大、慈濟、奇美等醫院合作，積極開發 NK 細胞的癌症治療應用，同樣值得期待。

NK細胞治療肝癌，有八成有效

南韓全南大學（Chonnam National University）醫學院研究團隊第一期臨床試驗，11名局部晚期肝癌且現行治療無效病患給予NK細胞合併化療藥物的綜合療法。病患先接受四個療程化療，之後再連續五天NK細胞治療。發現不但約八成受試者癌症不再惡化，更有近四成受試者腫瘤完全消失，超過一半受試者存活超過三年。更重要的是所有受試者皆沒有因化療及NK細胞治療產生嚴重不良反應。成果刊登於6月《免疫學前線》（Frontiers in Immunology）期刊。

然而上述療程結束後患者就沒有再接受其他治療，因此肝癌又再度惡化或復發。研究團隊認為NK細胞及化療療程若能繼續，對病情控制應更有幫助。上述療法仍需更大規模的臨床試驗以證明有效性。

NK細胞是什麼？

NK細胞全名為「自然殺手細胞」（Natural Killer cell），是人體免疫系統細胞之一。有別於T細胞必須經過一連串刺激、活化過程後才有毒殺外來病原及癌細胞的能力，NK細胞只需接觸異常細胞就會「自然」發動攻擊，故稱為自然殺手細胞。

有癌細胞的肝臟，NK細胞數量較少

NK細胞是肝臟數量最多的淋巴细胞，能幫助消滅肝癌細胞。但研究發現，已產生腫瘤的肝臟通常NK細胞量較少，且量愈少癌症惡化愈快。這顯示癌細胞與免疫細胞的拉鋸戰，癌細胞暫時居於上風。此時若能設法為趨劣勢的肝臟補充更多NK細胞，就有機會扭轉頹勢，遏制癌症惡化。

體外擴增病患自體NK細胞

NK細胞除了內臟器官有，血液循環也有，因此能由血液分離。試驗的NK細胞取自病患自身NK細胞。從血液分離的NK細胞數量有限，必須先在體外培養並放大數量（擴增）。研究團隊採南韓Vaxcell-Bio Therapeutics公司技術，治療前先由病患血液分離出白血球，之後於培養液加入刺激NK細胞增生的細胞激素（如IL-2、IL-15）。經2~3星期培養，NK細胞數量擴增300~1千倍。為了確保細胞品質，注射病患前必須確認沒有遭病毒、細菌或其他毒素污染，也會確認細胞表面確實有表現NK細胞辨識癌細胞的蛋白。

NK細胞如何揪出癌細胞

注射病患肝臟的NK細胞如何發現癌細胞？NK細胞搜索可疑細胞是以缺乏「自身性」為原則（註）。意思是說，當細胞表面缺少正常細胞該有的蛋白，如「抗原呈現蛋白」（如MHC-I），就會遭鎖定被攻擊。抗原呈現蛋白是免疫系統分辨「自我」和「非我」的重要組成分，也是正常細胞表面該有的蛋白質。無論細胞本身抗原或癌細胞才有的抗原（腫瘤新抗原，Neoantigen）都會被抗原呈現蛋白呈現於細胞表面，當免疫細胞偵測到細胞表面異常抗原，就會鎖定並發動攻擊。但癌細胞及病毒感染細胞為了躲避免疫系統監視，發展出減少抗原呈現蛋白含量策略。NK細胞則是免疫系統另一層防護，因抗原呈現蛋白含量低的細胞就會被揪出來並殲滅。

NK細胞如何消滅癌細胞

注射病患肝臟的NK細胞可能透過四種手段對付癌細胞：

分泌穿孔素（Perforin）及顆粒酶（Granzyme）。穿孔素會在目標細胞表面形成孔洞使細胞內容物外溢；顆粒酶則會進入癌細胞，透過一系列蛋白活化反應使癌細胞走向凋亡（Apoptosis）。
透過活化癌細胞表面死亡受器（Death Receptor），直接使癌細胞自行驅動走向凋亡。
分泌TNF-α與IFN-γ等細胞激素。這些細胞激素可活化T細胞等其他免疫細胞的功能，擴大提升免疫系統的抗癌防線。
NK細胞還能藉自身表面CD16蛋白，辦認被抗體標識的癌細胞並發動攻擊。

結語

肝癌病患急需更有效療法。肝癌若早期發現，以手術切除腫瘤後約一半機會能活五年。較晚期的病患必須接受化療、標靶藥物及放射線治療等，由於癌細胞已蔓延因此多半僅能「延長」數個月壽命。僅少數接受肝臟移植的病患能多活數年，但復發機會仍很高。肝癌病患需要更有效的治療方式，以延長生命。如果NK細胞治療肝癌有突破性進展，將是病患的一大福音。